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“打雙靶”讓癌細胞無路可逃!急性白血病耐藥迎來新曙光

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2019年09月25日 10:55  來源:好醫友

來自美國國立衛生研究院(NIH)和辛辛那提兒童醫院醫學中心的科學家們已經設計出一種潛在的方法來抵御急性髓性白血病(AML)的適應性抵抗(癌細胞逃避藥物的作用)。這是一種常見的白血病,可能會導致許多其他類型的癌癥。

在一系列的研究中,研究者們發現了一種AML逃避活性藥物的細胞途徑。然后,他們設計出一種化合物,目標是對癌癥發起雙管齊下的攻擊。在一些實驗中,這種化合物阻斷了導致AML的突變蛋白,同時阻止了癌細胞躲避藥物影響的能力。這項研究的結果于9月4日發表在《科學轉化醫學》雜志上,可能會帶來針對AML和其他癌癥的新療法的開發。


圖片來源:辛辛那提兒童醫院醫療中心

辛辛那提兒童研究所Daniel Starczynowski博士,NIH國家翻譯科學促進中心(NCATS)Craig Thomas博士和他們的同事希望更好地了解一種叫做FLT3的突變蛋白引起的AML耐藥性。這種類型的AML約占所有新診斷AML病例的25%,患者往往預后不佳。更好的了解耐藥過程和機制可以幫助這些患者找到改善治療的方法。

30%的急性髓性白血病是由于FLT3激酶突變引起的,目前針對該靶點的抑制劑的研發取得了很大的進展,尤其是米哚妥林被美國FDA批準上市,這是首個被批準的FLT3激酶抑制劑。此外,還有多個FLT3抑制劑處于臨床研究,但隨著這些抑制劑的使用,耐藥性的問題也隨之而來。

FLT3屬于一類叫做激酶,激酶是在細胞生長和增殖中起作用的蛋白質。當激酶超時工作時,它們會導致一些癌癥,一些阻斷激酶活性的藥物在治療癌癥方面卓有成效。但這些藥物通常是在一開始起作用,隨后便會產生耐藥性,因為癌細胞總是會找到繞過藥物作用的方法,并開始重新生長。對許多患者來說,這種耐藥性是致命的。在這些癌細胞中,FLT3總是處于開啟狀態,為細胞的生長和分裂傳遞化學信號。科學家們設計了藥物來阻斷FLT3的活性,但AML細胞最終還是會從其他地方找到獲得生長信號的方法。

為了搞清楚這是如何發生的,研究團隊使用了FLT3抑制劑作用于實驗室中生長的FLT3突變癌細胞。這種藥最初殺死了許多癌細胞,科學家們仔細研究了存活下來的AML細胞,包括它們打開和關閉的基因。結果發現,白血病細胞從其他激酶蛋白中獲得了化學生長信號。它們利用了免疫系統通常用來應對病毒和其他入侵者的系統,在接受FLT3抑制劑治療的AML患者也顯示出了類似的結果。

“我們認為這些白血病細胞受到了來自FLT3抑制劑的壓力,因為它阻斷了它們所迫切需要的生長信號。這些細胞找到了另一種途徑來獲得這些信號以彌補這一缺陷,即免疫系統的IRAK1和IRAK4激酶復合物。”

為了證明他們的理論,科學家們在實驗室對白血病細胞模型和白血病患者的細胞系進行了一系列實驗。實驗結果表明,與只抑制FLT3相比,同時抑制FLT3和IRAK1-IRAK4的活性對細胞的毒性更大。

為了防止這種耐藥性出現,NCATS團隊試圖用單一化合物阻斷FLT3和IRAK激酶的活性。最終,他們開發出一種對所有三種蛋白激酶都有效的化合物,代號NCGC1481。它可以有效地阻斷實驗室中人類癌細胞和小鼠模型中激酶的活性。

Katelyn Melgar博士說:“NCGC1481不僅能阻止突變蛋白引起的癌細胞生長,還能阻斷癌細胞的逃逸途徑,這是在我們所測試的模型中一種具有良好活性的化合物。”

這一發現也可能廣泛適用于許多其他癌癥。Starczynowski解釋,已有證據表明這是癌細胞對蛋白激酶類藥物產生耐藥性的共同機制。目前,NCGC1481仍在進行中,研究人員正在開發最終產品,希望能推進臨床試驗。

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