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靶向PD-1信號通路在小兒實體瘤治療中的研究進展

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2018年11月16日 11:36  來源:好醫友

盡管大多數新診斷腫瘤患兒可能具有長期生存率,但是對于某些腫瘤患者而言,能否治愈仍舊存疑。例如,初始治療后復發的高危神經母細胞瘤、晚期肉瘤或高級別膠質瘤患者很難治愈,而這些疾病占小兒腫瘤致死總數的一半以上。由于進一步完善現有的細胞毒性治療方案并不能帶來實質性獲益,因此,探索難治性腫瘤的替代治療方案已是刻不容緩。

作為控制腫瘤生長的一種方案,靶向免疫系統治療逐漸引起了廣泛關注。越來越多的證據表明,腫瘤微環境和免疫效應細胞可能有助于控制多種小兒腫瘤增殖、促進腫瘤疫苗研發、以及開展其它根除惡性腫瘤或者至少抑制腫瘤生長的免疫調控策略的研究。

目前,最有效的小兒實體瘤免疫治療藥物是嵌合單抗dinutuximab。自體干細胞移植后應用dinutuximab可以使高危神經母細胞瘤患者的2年無進展生存期由46%增至66%。這一突破性的研究表明,某些情況下,免疫治療確實可以改善特殊小兒腫瘤的結果。鑒于此以及近年來成人腫瘤免疫療法的發展,PD-1走入了人們的視線,近年來,人們開始關注靶向PD-1信號通路是否有利于難治性小兒實體瘤和腦腫瘤的治療。

PD-1信號通路及生物標記物

PD-1是一種終止活化T細胞應答的重要檢查點,與其配體結合后進行PD-1信號傳導。免疫原性腫瘤可以通過阻止炎癥和淋巴細胞侵入腫瘤,或通過表達的檢查點配體終止免疫應答來逃避免疫監視。目前獲FDA批準的靶向PD-1/PD-L1的抗體有三種:nivolumab,pembrolizumab和aletuzumab。然而,至今尚未發現能夠精準預測抗PD-1治療反應的生物標記物。靶向PD-1信號通路治療是否適用于小兒腫瘤治療的關鍵問題是成人研究中發現的潛在生物標記物是否也存在于小兒腫瘤中。

相關研究進展

迄今為止,關于靶向PD-1通路的藥物應用于小兒腫瘤治療的報道還很少。其中,Blumenthal等人回顧性地描述了22例pembrolizumab治療的復發性原發性腦腫瘤患者,患兒年齡介于3-7歲,每三周接受調整后的單位劑量50mg,中位注射次數為4次(范圍2-10)。研究結果卻不盡人意:小兒或成人患者均未觀察到任何反應。

目前正在進行的幾項重要的臨床試驗可能能夠更好地確定抗PD-1抗體的潛在作用,并有望確定用于篩選患者的生物標記物。Children’s Oncology Group正在進行重要的I/II期研究,這項研究將確定單藥nivolumab的II期推薦劑量,驗證nivolumab與CTLA-4抑制劑ipilimumab聯合應用于未經選擇的復發性實體瘤或淋巴瘤患者治療的療效。

II研究的擴展部分將評估nivolumab在以下各隊列的至少10例患者中的活性:成神經細胞瘤,骨肉瘤,橫紋肌肉瘤,尤因肉瘤,霍奇金淋巴瘤,非霍奇金淋巴瘤和黑素瘤。若各隊列未觀察到足夠的活性,那么將繼續評估nivolumab和ipilimumab組合的活性。這項擴展試驗包含許多相關研究,應該有助于更好地確定PD-1抑制劑治療小兒腫瘤的療效。

其它正在進行的研究包括Pediatric Brain Tumor Consortium開展的I/II期研究,主要評估Pembrolizumab在復發性高級別膠質瘤或其他高度突變的腦腫瘤中的治療療效。Pembrolizumab單藥用于復發性黑色素瘤或PD-L1陽性腫瘤治療的I/II期試驗也在進行中。另外,抗PD-1抗體也被納入了復發性小兒實體瘤“籃式研究”。關于PD-L1抗體,目前atezolizumab I/II期研究對象為年齡<30歲的復發性實體瘤患者,avelumab II期研究對象為復發性骨肉瘤患者。

PD-1靶向藥物徹底改變了某些成年腫瘤患者的治療。目前正在進行的研究將更好地確定單一藥物或聯合化療、放療或其它分子靶向或生物療法用于小兒腫瘤治療的作用。

來源:醫脈通腫瘤科

參考文獻

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